在諾貝爾獎(jiǎng)一百多年歷史中，第位得主近千人次的醫(yī)學(xué)獲獎(jiǎng)?wù)邅碜詺W美發(fā)達(dá)國(guó)家，而在亞洲范圍內(nèi)，諾獎(jiǎng)日本獲獎(jiǎng)?wù)邤?shù)量高居首位。從退

至今，無薪日本已有超30位諾獎(jiǎng)得主，科研其中有6位獲諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。日本

撰文 | 燕小六、第位得主凌駿、醫(yī)學(xué)汪航

北京時(shí)間10月6日下午5時(shí)30分許，諾獎(jiǎng)2025年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)揭曉。從退

美國(guó)科學(xué)家Mary E. Brunkow、無薪Fred Ramsdell和日本科學(xué)家Shimon Sakaguchi因在外周免疫耐受領(lǐng)域的科研發(fā)現(xiàn)而獲獎(jiǎng)。今年，日本諾貝爾獎(jiǎng)單項(xiàng)獎(jiǎng)金為1100萬瑞典克朗，合人民幣834.526萬元。

評(píng)選委員會(huì)認(rèn)為，他們的研究發(fā)現(xiàn)了免疫系統(tǒng)的“衛(wèi)士”——調(diào)節(jié)性T細(xì)胞，促進(jìn)了潛在療法的開發(fā)。目前，這些療法正在進(jìn)行臨床試驗(yàn)，有望治療或治愈自身免疫性疾病，提供更有效的癌癥療法，并預(yù)防干細(xì)胞移植后的嚴(yán)重并發(fā)癥。

“醫(yī)學(xué)界”注意到，曾從知名大學(xué)退學(xué)的坂口志文（Shimon Sakaguchi），成為第6位獲得諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)的日本籍科學(xué)家。

據(jù)不完全統(tǒng)計(jì)，在諾貝爾獎(jiǎng)一百多年歷史中，近千人次的獲獎(jiǎng)?wù)邅碜杂跉W美發(fā)達(dá)國(guó)家，而在亞洲范圍內(nèi)，日本獲獎(jiǎng)?wù)邤?shù)量高居首位——截至今日，日本共誕生了包括文學(xué)獎(jiǎng)在內(nèi)的超30位諾貝爾獎(jiǎng)得主，其中生理學(xué)或醫(yī)學(xué)6位。

退學(xué)后，他成為一名“無薪”研究生

1951年，坂口志文出生于日本滋賀縣。

他家附近有山有水，可謂是看著壯麗的大自然長(zhǎng)大。上初中時(shí)，坂口志文想過當(dāng)畫家、雕塑家，還曾在美術(shù)社做塑料雕塑，家里有不少他的參賽獎(jiǎng)狀。

但受到父母影響，坂口志文沒有走上藝術(shù)道路。

他的父親是一名高中老師，藏書無數(shù)。從小，坂口志文就愛待在家里看書，小學(xué)時(shí)就戴上眼鏡。他的母親出身醫(yī)學(xué)世家，家里有多名親戚是醫(yī)生，坂口志文因而對(duì)醫(yī)學(xué)產(chǎn)生興趣，立志要成為像卡爾·雅斯貝爾斯這樣的哲學(xué)家、精神病學(xué)家。

高中畢業(yè)后，坂口志文復(fù)讀一年，考入京都大學(xué)醫(yī)學(xué)部，和父親成為“校友”。后者畢業(yè)于該校哲學(xué)系。

坂口志文第一次接觸免疫學(xué)，是在大學(xué)期間的一次講座上。那次講座聚焦免疫學(xué)“識(shí)別自己，排除非己”，讓他感受到哲學(xué)的深度，點(diǎn)燃了他對(duì)免疫學(xué)的研究熱情。

1976年從京都大學(xué)醫(yī)學(xué)部畢業(yè)后，獲得醫(yī)師資格的坂口志文選擇讀研。在做病理實(shí)驗(yàn)期間，他一度覺得無趣，不太相信自己能堅(jiān)持。

坂口志文

正當(dāng)其徘徊不定時(shí)，1976年，愛知縣癌癥中心西冢泰章（Yasuaki Nishizuka）教授團(tuán)隊(duì)的一篇論文引起坂口志文的注意，為其指明了今后的研究之路。

該文顯示，西冢團(tuán)隊(duì)從3日齡的小鼠身上切除胸腺，隨后實(shí)驗(yàn)鼠出現(xiàn)多組織炎癥。胸腺是產(chǎn)生免疫細(xì)胞的地方，那里產(chǎn)生的細(xì)胞叫“T細(xì)胞”，是“Thymus”的縮寫。

理論上，實(shí)驗(yàn)鼠會(huì)因胸腺切除、T細(xì)胞減少而出現(xiàn)免疫力下降。結(jié)果恰恰相反：根據(jù)西冢團(tuán)隊(duì)文章，小鼠的免疫系統(tǒng)異?？簥^乃至失控，最終引發(fā)多種自身免疫性問題。

為什么小鼠胸腺被切除，免疫細(xì)胞會(huì)開始“自我攻擊”？難道這些具備“自毀程序”的免疫細(xì)胞就存在于小鼠體內(nèi)？胸腺中是否存在一些特殊細(xì)胞能抑制它們？坂口志文浮想聯(lián)翩。

他從基因相同的小鼠體內(nèi)提取成熟T細(xì)胞，將其注入無胸腺小鼠體內(nèi)，也有類似發(fā)現(xiàn)：某些T細(xì)胞似乎能保護(hù)無胸腺小鼠，免受自身免疫疾病侵襲?！懊庖呦到y(tǒng)中必然存在某種起著‘安保’作用的細(xì)胞群，它們能抑制其他T細(xì)胞的活性，維持免疫平衡。”

為了更好地深入探究，1977年，坂口志文從京都大學(xué)研究生院退學(xué)，加入愛知縣癌癥中心，成為一名“無薪”研究生，師從西冢泰章教授。此后，他又為了博士學(xué)位回到京都大學(xué)，于1983年獲得該校醫(yī)學(xué)博士學(xué)位。

突破性發(fā)現(xiàn)：新型T細(xì)胞亞群誕生

值得注意的是，直到這時(shí)，學(xué)術(shù)界并不廣泛認(rèn)可“抑制免疫反應(yīng)的免疫細(xì)胞”等概念，并對(duì)相關(guān)研究退避三舍。

坂口志文毅然踏上赴美求學(xué)之路，獲得露西爾·馬基慈善信托（Lucille P. Markey Charitable Trust）提供8年的薪水和研究經(jīng)費(fèi)支持。這是由一位大牧場(chǎng)主遺孀設(shè)立的慈善基金，是當(dāng)時(shí)豐厚的獎(jiǎng)學(xué)金之一。

在進(jìn)一步的研究中，坂口志文用到表面攜帶CD4蛋白的輔助性T細(xì)胞。這類細(xì)胞通常負(fù)責(zé)激活免疫系統(tǒng)，但在他的實(shí)驗(yàn)中卻表現(xiàn)出抑制效應(yīng)。他由此提出假說：攜帶CD4的T細(xì)胞中，必然存在著功能迥異的亞型。

1995年，坂口志文在《免疫學(xué)雜志》發(fā)文，宣布一個(gè)顛覆傳統(tǒng)免疫調(diào)控認(rèn)知的新發(fā)現(xiàn)：一個(gè)全新的T細(xì)胞亞群。

研究證實(shí)，這類具有免疫抑制功能的T細(xì)胞不僅攜帶CD4蛋白，其表面還特異性地表達(dá)著關(guān)鍵分子“CD25蛋白”。這一新發(fā)現(xiàn)的T細(xì)胞類別被命名為“調(diào)節(jié)性T細(xì)胞”。

2003年，隨著調(diào)節(jié)性T細(xì)胞日益受到關(guān)注，學(xué)術(shù)界出現(xiàn)另一個(gè)決定性發(fā)現(xiàn)：Foxp3分子。

這是控制調(diào)節(jié)性T細(xì)胞功能的關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子，當(dāng)其在未成熟的T細(xì)胞中被激活，會(huì)變成與調(diào)節(jié)性T細(xì)胞具有相同功能的細(xì)胞。

坂口志文對(duì)這一發(fā)現(xiàn)亦有杰出貢獻(xiàn)，這也補(bǔ)上了調(diào)節(jié)性T細(xì)胞證據(jù)鏈中最后一塊關(guān)鍵的拼圖。此時(shí)距離坂口志文首次提出相關(guān)假說已經(jīng)過去將近20年。

因在調(diào)節(jié)性T細(xì)胞領(lǐng)域的開創(chuàng)性貢獻(xiàn)，坂口志文獲得多項(xiàng)國(guó)際重磅獎(jiǎng)項(xiàng)，包括素有“準(zhǔn)諾貝爾獎(jiǎng)”之稱的克拉福德獎(jiǎng)（2017年）、日本科學(xué)院獎(jiǎng)（2012年）、加拿大蓋爾德納獎(jiǎng)（2015年），以及被稱為“德國(guó)醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)”的保羅·埃爾利希和路德維希·達(dá)姆施泰特獎(jiǎng)（2020年）等。

2020年，坂口志文獲得保羅·埃爾利希和路德維希·達(dá)姆施泰特獎(jiǎng)

回顧研究之路，坂口志文曾說自己是一個(gè)幸運(yùn)的人。

他非常感謝那些欣賞其研究、并在重要時(shí)刻伸出援手的人。坂口志文認(rèn)為，培養(yǎng)科研人員的必要條件有兩點(diǎn)：一是發(fā)現(xiàn)和把握住有趣的研究種子；二是對(duì)有潛力的研究項(xiàng)目給予更慷慨的支持。

“科研人員必須把自己的工作放在大局中。在這個(gè)過程中，要把自己的想法和別人的進(jìn)行比較，不斷思考自己解釋了什么，解釋到什么程度，哪里有不足。因?yàn)橐胝嬲私饽臣虑?，并不是光看書就能了解的，需要時(shí)間讓知識(shí)沉淀在正確的地方，才能夠更好地運(yùn)用?！?/p>

這段自白如同他的人生經(jīng)歷：剛開始研究時(shí)，坂口志文曾希望在40歲前證明自己的假設(shè)，為此，他花了更長(zhǎng)時(shí)間才得以實(shí)現(xiàn)。

日本屢獲諾獎(jiǎng)的經(jīng)驗(yàn)

包括坂口志文在內(nèi)，截至目前，已有6位日本科學(xué)家獲得了諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。

1987年，日本生物學(xué)家利根川進(jìn)(Susumu Tonegawa）因在發(fā)現(xiàn)抗體多樣性產(chǎn)生的遺傳學(xué)原理方面的杰出成就，成為該國(guó)第一位獲此殊榮的科學(xué)家。值得一提的是，利根川進(jìn)也是在免疫學(xué)領(lǐng)域，“獨(dú)得諾貝爾獎(jiǎng)”的唯一一人。

進(jìn)入21世紀(jì)后，在干細(xì)胞再生醫(yī)學(xué)領(lǐng)域，日本京都大學(xué)干細(xì)胞科學(xué)家山中伸彌(Shinya Yamanaka)開創(chuàng)了新的里程碑。

多能干細(xì)胞，具有在成人體內(nèi)形成任何細(xì)胞類型的潛力。2006年，山中伸彌成功發(fā)現(xiàn)了讓成體細(xì)胞“返老還童”的辦法，誘導(dǎo)其回到類似胚胎發(fā)育早期的狀態(tài)，創(chuàng)造了誘導(dǎo)性多能干細(xì)胞（iPSC），并因此榮獲了2012年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。

iPS細(xì)胞技術(shù)的出現(xiàn)，極大地推動(dòng)了再生醫(yī)學(xué)的發(fā)展。目前，基于iPS細(xì)胞的療法已在多種疾病的治療研究中展現(xiàn)出巨大潛力。

除了山中伸彌，2010年到2020年的十年間，還有3位日本科學(xué)家獲得了諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。

2015年，日本有機(jī)化學(xué)家、北里大學(xué)榮譽(yù)教授大村智(Satoshi ōmura)，因發(fā)現(xiàn)并開發(fā)出伊維菌素，與中國(guó)科學(xué)家屠呦呦等人共同獲得了諾貝爾獎(jiǎng)。

伊維菌素的發(fā)現(xiàn)，挽救了上億人的生命，極大降低了影響全球最貧困人口、令人聞風(fēng)喪膽的熱帶寄生蟲病負(fù)擔(dān)，被譽(yù)為是20世紀(jì)自青霉素發(fā)現(xiàn)以來，對(duì)人類貢獻(xiàn)最重大的發(fā)明之一。2005年，大村智當(dāng)選中國(guó)工程院外籍院士。

2016年和2018年，日本生物學(xué)家大隅良典(Yoshinori Ohsumi)、免疫學(xué)家本庶佑(Tasuku Honjo)分別又榮獲了諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。

其中，大隅良典因“對(duì)細(xì)胞自噬機(jī)制的發(fā)現(xiàn)”，成為21世紀(jì)第2位諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)的單人得主。他在諾貝爾獎(jiǎng)?lì)C獎(jiǎng)典禮上還提到，“在年輕世代中，極短期間就要交出研究成果的情況，越來越嚴(yán)重。我希望打造出一方個(gè)人能盡情探究其志趣的科學(xué)凈土?！?/p>

京都大學(xué)教授本庶佑則共同發(fā)現(xiàn)了免疫檢查點(diǎn)蛋白PD-1，推動(dòng)癌癥免疫療法發(fā)展。近年來，以PD-1抑制劑為代表的免疫療法，已成為人類對(duì)抗癌癥最有利的武器，挽救了不計(jì)其數(shù)的癌癥患者和他們的家庭。

日本科學(xué)家在諾貝爾獎(jiǎng)?lì)I(lǐng)域的表現(xiàn)居亞洲領(lǐng)先地位。迄今為止，日本共誕生了超30名諾獎(jiǎng)得主，其中包括物理學(xué)12位、化學(xué)8位、生理學(xué)或醫(yī)學(xué)6位、文學(xué)3位。

曾有機(jī)構(gòu)專門對(duì)日本諾獎(jiǎng)進(jìn)行過系統(tǒng)梳理，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，“拿諾獎(jiǎng)”絕非規(guī)劃出來的，而是水到渠成。其成果是自發(fā)研究，亦是在高度活躍的基礎(chǔ)研究積累中所誕生。

以基礎(chǔ)研究為例，早在1960年，日本政府便制定了力爭(zhēng)將國(guó)民收入的2%用于科研這一目標(biāo)，到20世紀(jì)70年代，這一目標(biāo)達(dá)成。在1970年，日本對(duì)基礎(chǔ)研究的經(jīng)費(fèi)占總科研經(jīng)費(fèi)高達(dá)23.3%，之后的20年里一直保持10%以上的水平。

與此同時(shí)，教育經(jīng)費(fèi)也在這一時(shí)期處于大幅增長(zhǎng)趨勢(shì)。日本當(dāng)年這些“投資未來”的規(guī)劃，終在幾十年后得到了回報(bào)，尤其是在21世紀(jì)初，日本曾連續(xù)獲得19次諾獎(jiǎng)，被外界看成是日本基礎(chǔ)科學(xué)整體崛起的強(qiáng)烈信號(hào)。

因此，業(yè)內(nèi)普遍認(rèn)為，對(duì)基礎(chǔ)研究的持續(xù)投入、對(duì)高等教育的大力發(fā)展、對(duì)科研氛圍的積極營(yíng)造等因素，為日本的科學(xué)家們創(chuàng)造了一個(gè)得天獨(dú)厚的教育環(huán)境和科研氛圍。