目前，中國(guó)豬腎全球已有兩位豬腎移植患者術(shù)后存活超過(guò)200天，移植其中之一來(lái)自中國(guó)。存活超天

豬器官移植何時(shí)能在臨床普及？中國(guó)豬腎“醫(yī)學(xué)界”專(zhuān)訪(fǎng)研究團(tuán)隊(duì)核心專(zhuān)家。

撰文 | 燕小六

截至9月23日，存活超天我國(guó)首例基因編輯豬腎移植患者，中國(guó)豬腎已在術(shù)后存活超過(guò)200天。移植這刷新了亞洲異種器官移植領(lǐng)域的存活超天最長(zhǎng)存活紀(jì)錄，也創(chuàng)下全球第二的中國(guó)豬腎存活紀(jì)錄。

目前，移植全球最長(zhǎng)紀(jì)錄保持者是存活超天美國(guó)男子蒂姆·安德魯斯（Tim Andrews）。在接受基因編輯豬腎移植后，中國(guó)豬腎他至今已存活8個(gè)月。移植

“可以說(shuō)，存活超天中美都達(dá)到了異種器官移植的重要里程碑，邁過(guò)一道很關(guān)鍵的門(mén)檻。術(shù)后前6個(gè)月對(duì)器官移植患者來(lái)說(shuō)是風(fēng)險(xiǎn)最高的時(shí)期。渡過(guò)這一時(shí)期，意味著邁過(guò)了超急性和加速急性排斥反應(yīng)。”前述我國(guó)手術(shù)供體豬的提供方、成都中科奧格生物創(chuàng)始人潘登科教授告訴“醫(yī)學(xué)界”。

國(guó)際異種移植協(xié)會(huì)前主席、澳大利亞悉尼大學(xué)移植外科醫(yī)生韋恩·霍桑（Wayne Hawthorne）表示，達(dá)到6個(gè)月的存活期是一項(xiàng)了不起的壯舉，“這標(biāo)志著進(jìn)展非常順利，而達(dá)到12個(gè)月將是另一個(gè)里程碑，是一個(gè)‘奇妙的長(zhǎng)期結(jié)果’?！?/p>

我國(guó)首例基因編輯豬腎移植患者及其親屬，攝于患者家中。/圖源：西京醫(yī)院

移植豬腎后，最危險(xiǎn)的半年

這臺(tái)振奮人心的基因編輯豬腎的移植手術(shù)，完成于今年3月6日。

當(dāng)時(shí)，在中國(guó)科學(xué)院院士竇科峰指導(dǎo)下，空軍軍醫(yī)大學(xué)西京醫(yī)院20余個(gè)科室攜手，為一位69歲終末期腎病患者成功移植了豬腎。這是亞洲首例、全球第五例異種器官移植。

據(jù)西京醫(yī)院消息，目前，患者每天尿量維持在2000mL左右，血肌酐正常，依賴(lài)腎臟調(diào)節(jié)的水電解質(zhì)平衡、血壓、甲狀旁腺功能等各項(xiàng)指標(biāo)也都保持穩(wěn)定，顯示出移植豬腎的強(qiáng)大功能與生命力。

泌尿外科主任秦衛(wèi)軍介紹，術(shù)后半年內(nèi)是排斥反應(yīng)、感染等并發(fā)癥高發(fā)期。該例患者既往合并癥較多，相比一般患者實(shí)施異種腎移植，更需精準(zhǔn)監(jiān)測(cè)與動(dòng)態(tài)調(diào)整。經(jīng)過(guò)全院多學(xué)科共同努力，形成特色的“西京方案”，讓大家看到解決器官供體短缺難題的曙光。

“異種器官移植存活超過(guò)180天，是一個(gè)重要的喜訊?！迸说强平淌诟嬖V“醫(yī)學(xué)界”，“這對(duì)患者及其家屬也是提振信心的事！大家肯定希望移植后存活時(shí)間越長(zhǎng)越好?！?/p>

180天之所以關(guān)鍵，或源于它是一個(gè)重要的觀(guān)察時(shí)限。

今年2月，美國(guó)FDA以創(chuàng)新性新藥（IND）方式，批準(zhǔn)史上首個(gè)基因編輯豬腎移植臨床試驗(yàn)。這意味著，異種器官移植擺脫了“同情使用”的個(gè)案模式，正式進(jìn)入注冊(cè)臨床研究階段。截至9月，美國(guó)相關(guān)IND增至2個(gè)。

中科奧格研發(fā)人員告訴“醫(yī)學(xué)界”，根據(jù)FDA要求，所有受試者術(shù)后要完成約半年的隨訪(fǎng)。此后，所有受試者還要繼續(xù)接受終身隨訪(fǎng)，觀(guān)察生存情況、豬腎功能，以及監(jiān)測(cè)人畜共患病感染等情況。

“（半年）通常是患者最危險(xiǎn)的時(shí)期。”《自然》近日發(fā)文稱(chēng)，存活超6個(gè)月，說(shuō)明患者克服了豬腎移植的一系列難點(diǎn)，包括管理免疫排斥、貧血、液體平衡等。

《自然》援引學(xué)術(shù)界評(píng)述稱(chēng)，如果蒂姆·安德魯斯在移植后能存活1年，就可以認(rèn)為達(dá)到另一個(gè)里程碑，實(shí)現(xiàn)了“手術(shù)長(zhǎng)期預(yù)后”。

我國(guó)首例基因編輯豬腎移植患者術(shù)后200天合影。/圖源：西京醫(yī)院

異種器官移植的“中國(guó)路徑”

不包括腦死亡患者在內(nèi)，截至今年6月，全球完成9例從豬到人的異種活體移植手術(shù)，主要集中在中美兩國(guó)，涉及豬心、豬腎、豬肝等器官。

相較于歐美，我國(guó)在供體豬培育、術(shù)后抗排異思路等方面，展現(xiàn)出“中國(guó)特色”。

首當(dāng)其沖的就是供體豬基因編輯數(shù)量有所不同。前述西京醫(yī)院手術(shù)所使用豬腎，源于潘登科領(lǐng)銜團(tuán)隊(duì)、成功開(kāi)發(fā)的六基因編輯豬。

潘登科帶領(lǐng)團(tuán)隊(duì)精準(zhǔn)敲除3個(gè)會(huì)引發(fā)超急性、急性血管性排斥的關(guān)鍵抗原。此外，加入三重“保護(hù)盾”基因，包括人類(lèi)補(bǔ)體調(diào)節(jié)蛋白基因hCD46、hCD55和人類(lèi)凝血調(diào)節(jié)蛋白基因hTBM，以抑制免疫攻擊并防止凝血紊亂。

而美國(guó)相關(guān)手術(shù)使用的供體豬，往往編輯10至11個(gè)基因。

美國(guó)麻省總醫(yī)院移植外科專(zhuān)家Tatsuo Kawai在接受采訪(fǎng)時(shí)表示，（美國(guó)）手術(shù)使用的供體豬被敲除了3個(gè)關(guān)鍵抗原，以防止超急性免疫排斥；還編輯了7種人類(lèi)基因，旨在替代與人類(lèi)兼容性至關(guān)重要的關(guān)鍵蛋白質(zhì)。

“基因編輯并非數(shù)量越多越好。從結(jié)果看，我們的六基因編輯豬就能達(dá)到較長(zhǎng)的存活時(shí)間。”潘登科告訴“醫(yī)學(xué)界”，他和團(tuán)隊(duì)的基因改造思路注重基因的表達(dá)效果。

他表示，過(guò)多、過(guò)度的基因編輯可能加重供體豬負(fù)擔(dān)、造成功能紊亂等問(wèn)題，不安全、不確定性也會(huì)隨之增加。

熟悉西京醫(yī)院該例手術(shù)的研發(fā)人員告訴“醫(yī)學(xué)界”，我國(guó)在移植后的抗排異思路上，也與美國(guó)有所不同。

在美國(guó)，針對(duì)存活近8個(gè)月的患者蒂姆·安德魯斯，手術(shù)團(tuán)隊(duì)采用基于抗人CD154單克隆抗體的免疫抑制方案。這是一種新型、處于臨床試驗(yàn)階段的免疫抑制劑。過(guò)往的非人靈長(zhǎng)類(lèi)研究顯示，采用這一免疫抑制方案才能實(shí)現(xiàn)異種移植的長(zhǎng)期存活。

“我國(guó)這例（西京醫(yī)院）患者沒(méi)有使用CD154抗體，仍然實(shí)現(xiàn)超過(guò)6個(gè)月的長(zhǎng)期存活。”前述研發(fā)人員指出，這或許說(shuō)明供體豬的質(zhì)量極高。

豬腎移植或?qū)⒃?年內(nèi)普及

綜合媒體報(bào)道，9月8日前后，獲批IND之一的生物技術(shù)公司eGenesis宣布，將在33名50歲或以上的終末期腎病患者中，開(kāi)展基因編輯豬腎臨床試驗(yàn)。

另一家獲批IND的生物技術(shù)公司United Therapeutics早前發(fā)布新聞稿表示，將于今年內(nèi)啟動(dòng)異種腎臟移植臨床試驗(yàn)，首批招募6名患者，若數(shù)據(jù)理想，該公司會(huì)將樣本量增至50人。

針對(duì)我國(guó)何時(shí)能進(jìn)展到臨床試驗(yàn)，潘登科解釋?zhuān)衲?月12日，國(guó)務(wù)院常務(wù)會(huì)議審議通過(guò)《生物醫(yī)學(xué)新技術(shù)臨床研究和轉(zhuǎn)化應(yīng)用條例（草案）》，明年5月，異種移植臨床研究有可能納入該管理模式，也可能參照美國(guó)監(jiān)管方式、以創(chuàng)新藥的模式推進(jìn)。

事實(shí)上，異種移植已經(jīng)得到國(guó)家重點(diǎn)關(guān)注。

據(jù)國(guó)家衛(wèi)健委發(fā)布的“癌癥、心腦血管、呼吸和代謝性疾病防治研究”國(guó)家科技重大專(zhuān)項(xiàng)2025年度新型組織方式項(xiàng)目申報(bào)指南，醫(yī)用級(jí)供體豬培育及異種器官移植臨床轉(zhuǎn)化技術(shù)研究屬于“賽馬爭(zhēng)先”項(xiàng)目。

“我們已經(jīng)連續(xù)完成5例豬-猴腎移植，其中兩例已存活超過(guò)180天，最長(zhǎng)一例已超過(guò)320天，不斷刷新亞洲紀(jì)錄，這例受體猴的各項(xiàng)指標(biāo)都正常?！迸说强聘嬖V“醫(yī)學(xué)界”，這標(biāo)志著我國(guó)異種器官移植的亞臨床數(shù)據(jù)已躋身世界先進(jìn)行列。

潘登科堅(jiān)信，基因編輯豬腎移植將在5年內(nèi)成為一項(xiàng)常規(guī)的移植手術(shù)。

中國(guó)科學(xué)院竇科峰院士在談及我國(guó)基因編輯豬腎移植時(shí)表示，在中國(guó)，約1億多人受到慢性腎臟病困擾。當(dāng)慢性腎臟病進(jìn)展至尿毒癥時(shí)，唯有透析和腎移植能延續(xù)患者生命。由于供體器官短缺，每年僅1萬(wàn)余人能等到腎源接受移植。

異種移植的出現(xiàn)為解決器官短缺這一世界性難題提供希望，相信隨著臨床證據(jù)和實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)的不斷積累，在未來(lái)的幾年中期待看到異種移植器官在人體內(nèi)更長(zhǎng)時(shí)間存活，為更多終末期腎病患者帶來(lái)生命轉(zhuǎn)機(jī)。

（封面圖與本文內(nèi)容無(wú)關(guān)，圖源銳景）